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    项目推荐|经典抗炎药物18β-甘草次酸

    发布时间:2022-05-13 14:50:43


    18β-甘草次酸是经典的抗炎药物,常将其运用于化妆品中可调节皮肤的免疫功能,增强皮肤的抗病能力,消除炎症、预防过敏、清洁皮肤、同时还能解除化妆品中相关成分及其外界因素对皮肤的毒副作用。它还能有效抑制络氨酸酶的活化,阻止黑色素的产生,具有美白功效。用于口腔产品可有效预防和消除牙龈炎症、口腔溃疡。近期Nature子刊报道发现18β-甘草次酸还能抑制哮喘小鼠过敏性气道炎症。

           哮喘是影响儿童和成人的一种慢性肺部疾病。当小气道周围的肌肉发炎和收紧,会造成肺部气道变窄,进而导致咳嗽、喘鸣、呼吸急促和胸闷等哮喘症状,全世界约 3 亿人受慢性炎症性疾病哮喘影响。促炎细胞因子、活性氧 (ROS) 和生长因子的产生增加是哮喘的关键特征。因此,在哮喘的治疗中,除了缓解气道炎症和阻塞,还应考虑抑制氧化应激。血红素加氧酶 1 (HO-1) 是一种受核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 调节的抗氧化剂,可促进抗氧化剂分子的产生。HO-1的表达可以降低核因子 kappa B (NF-κB) 水平,从而抑制诱导型一氧化氮合酶 (iNOS),并通过抑制 ROS 产生和炎症反应达到抗哮喘的作用。

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    图 1:18β-GA化学结构

           18β-甘草次酸 (18β-GA) 是甘草的主要生物活性成分,被认为是一种很有前途的抗炎和抗氧化剂。其化学结构如上图 1所示。

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          在本篇文献中,南昌大学研究学者评估了 18β-GA 在卵清蛋白 (OVA) 诱导的哮喘小鼠模型中的抗炎和抗氧化作用,以及 NF-κB 和 Nrf2/HO-1 信号通路的作用。经研究发现,在 OVA 诱导的哮喘小鼠中,18β-GA 治疗可以显著改善肺功能并减少包括炎症细胞浸润在内的肺部炎症。此外,18β-GA 降低了 OVA 诱导的小鼠肺中 NF-κB 磷酸化,同时增加了 Nrf2 和 HO-1 的表达。这些结果表明,18β-GA 可通过抑制 NF-κB 的磷酸化和增强 Nrf2/HO-1 通路来保护 OVA 诱导的气道过敏性炎症,这就可能为治疗气道过敏性炎症提供潜在治疗选择。

    过敏原攻击后,18β-GA 降低了小鼠对乙酰甲胆碱 (MCH) 的反应性

           可以很明显地发现,与正常小鼠相比,哮喘小鼠组的肺阻力 (RL)增加,并且RL也随着吸入乙酰甲胆碱 (MCH)的增多而增加。在18β-GA处理后,哮喘小鼠RL也呈下降趋势,随着18β-GA浓度的增加,下降的更为明显(图2a)。此外,与正常小鼠相比,哮喘小鼠组肺动态顺应性 (Cdyn)明显降低,而18β-GA处理后Cydn升高,且随着18β-GA浓度的增加Cydn升高更为明显(图2b)。

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    图2:18β-GA对小鼠哮喘模型肺功能的治疗影响

    18β-GA 降低 IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α 和 IgE 水平,同时增加 IFN-γ 水平

    与正常小鼠相比,18β-GA 治疗后,IL-5、IL-13 和 TNF-α 的水平明显下降。尽管哮喘组 OVA 特异性 IgE 水平和总 IgE 水平显著升高,但在用 18β-GA 治疗后它们显著下降(图3)。

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    图3:18β-GA 对 BALF 中IL-5、IL-13、IFN-γ、TNF- α和 IgE 生成的影响

    18β-GA 通过 NF-κB 和 Nrf2/HO-1 通路抑制气道过敏性炎症

          研究人员发现,哮喘组小鼠的p-NF-κB、Nrf2和HO-1蛋白表达比起正常小鼠更高,而p-NF-κB表达下调,核Nrf2和HO-1表达则进一步上调。经18β-GA(40) 处理后,这些现象受到了一定程度的调节(图4)。

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    图4:通过蛋白质印迹法测定 Nrf2、p-NF-κB、NF-κB 和 HO-1 的蛋白表达

    18β-GA 对 TNF-α 刺激的 NCI-H292 细胞中 NF-κB 和 Nrf-2/HO-1 通路、ROS 产生和氧化应激标志物的影响

          实验结果表明,与 TNF-α 处理的细胞相比,18β-GA 处理后NF-κB(p65) 的磷酸化得到抑制(图5a),并且增加了 Nrf-2 向细胞核的易位(图5b)和HO-1 的表达(图5c)。18β-GA显著抑制ROS产生(图5d),增加GSH含量(图5e)和SOD活性(图5f)。

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    图5:18β-GA 对 NCI-H292 细胞中 NF-κB、Nrf-2、HO-1 和氧化应激因子的影响

     结论

          总之,对 OVA 诱导的过敏性气道炎症,18β-GA可以有效抑制嗜酸性粒细胞的增多,降低 IgE 水平、促炎细胞因子水平,并缓解气道高反应性。同时,该研究也表明18β-GA 的抗哮喘效力与抑制 Nrf2/HO-1 通路激活和 NF-κB 磷酸化有关。由此可以体现,18β-GA 可能是一种有希望抑制哮喘的疗法,为后续哮喘治疗相关的研究提供了思路。


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